ГЛАВА XIII.  НЕФРОБЛАСТОМА

В 1899 году Вильмс в своей монографии дал обзор литературы по опухолям почек у детей. С этого времени эти новообразования стали известны как опухоли Вильмса. Многие годы эта бластома служила моделью по изучению проблем детской онкологии в целом. К настоящему времени одной из проблем относительно этой опухо­ли является поиск оптимального уровня лечения, необходимого для полного излечения больного с минимальным риском нарушения комфортности его последующей жизни.

Эпидемиология, гистология, генетика

Опухоль Вильмса, или нефробластома, происходит из разви­вающихся тканей почек, метанефрогенетического ростка. Это высо­козлокачественная эмбриональная опухоль. Она является наиболее частым злокачественным новообразованием мочеполового тракта у детей и составляет 7,8 случаев на миллион детей в возрасте от 1 до 14 лет (Joung и Miller, 1975).'Средний этот показатель в таких стра­нах, как Финляндия, Швеция, США, Австралия, Италия, Голлан­дия и Великобритания равняется 7,3. При этом наибольшее значе­ние его было зарегистрировано в Финляндии (9,5) и наименьшее — в Великобритании (5,1). По данным Института детской онкологии ОНЦ РАМН, нефробластома встречается у 20% детей с солидными новообразованиями (исключая опухоли ЦНС). Наиболее часто она встречается у детей до 5 лет (75%) и в некоторых случаях может быть врожденной.

Частота нефробластомы среди мальчиков и девочек примерно одинакова.

Нефробластомы нередко сочетаются с врожденными аномалия­ми. Точная частота пороков развития неизвестна, так как многие беременности с аномальными зародышами заканчиваются спонтан­ными абортами, а многие дети с большими аномалиями умирают, не достигнув возраста, когда могут проявляться клинические сим­птомы нефробластомы (Leek, 1977). Lemerte (1976) выявил врож­денные пороки развития у детей с нефробластомой в 13% случаев. Nakissa et al. (1989) описали 38% аномалий мочеполового тракта среди 133 больных.

Как считают некоторые авторы, ряд аномалий тесно связан с нефробластомой (De Kraker, 1992). К ним относят спорадическую аниридию, гемигипертрофию и почечные аномалии, частота кото­рых представлена в сводной табл. 21.

Таблица 21 Частота врожденных аномалий у детей с нефробластомой.

 

 

Авторы, год публикации

Врожденные пороки развития

Lemerle (1976) n=248

Pendegrass (1976) n=547

Pastore (1989) n=1040

Всего n=2170

Аниридия

4(1,6%)

6(1,1%)

11 (1,1%)

21 (1%)

Гемигипертрофия

4(1,6%)

16 (3%)

32 (3%)

52 (2,4%)

Аномалии мочеполового тракта

19 (7,7%)

24 (4,4%)

59 (5,7%)

102 (4,7%)

 

На материалах клиники Института детской онкологии ОНЦ РАМН была произведена попытка выяснения влияния на заболевае­мость семейного онкологического анамнеза и возраста родителей. Было установлено, что чем старше возраст матери, тем больше шансов ро­дить ребенка'с нефробластомой (А. И. Рябов, 1970; А. В. Ясонов, 1980). Так, в 62% случаев матери этих детей в момент беременности были старше 30 лет, а отцы — в 48,6% случаев. В связи с этим, возраст родителей должен рассматриваться как «фактор риска».

В последних сообщениях имеются определенные данные о по­вышенном риске развития опухоли Вильмса у детей, чьи отцы рабо­тают на химических предприятиях (Terracini, 1983).

Макроскопически нефробластома представляется обычно солитарной опухолью, хорошо отграниченной от тканей нормальной почки. Она может встречаться в любой части пораженного органа. При больших размерах она вызывает деформацию полостей почки. В ряде случаев она инкапсулирована и в ней встречаются зоны нек­роза с образованием полостей, иногда с массивными кровоизлия­ниями. При так называемых мультикистозных формах нефробластомы на поверхности разреза выявляются множественные тонко­стенные кисты. Возможна инвазия окружающих опухоль тканей — почечной вены, нижней полой вены и даже почечной лоханки и мочеточника (Ritchey et al., 1988). В 7—10% случаев поражаются метастазами регионарные лимфатические узлы, прежде всего, пара-аортальные, расположенные между нижней мезентериальной арте­рией и диафрагмой (Williams, 1973).

Прорастание кровеносных сосудов способствует стремительно­му метастазированию, которое может наблюдаться и без этого. Наи­более часто гематогенные метастазы развиваются в легких, печени, реже — в костях и тканях ЦНС. С морфологической точки зрения, нефробластома представляет собой смесь эпителиальных и стромальных элементов в различных пропорциях (Bonadio et al., 1983). Гис­тологическая картина разнообразна, но всегда имеются клетки двух типов: эпителиальные и соединительнотканные. По данным В. Н. Суховой (1974), морфологическим критерием нефробластомы явля­ется обязательное присутствие в почке недифференцированной опу­холевой ткани или нефрогенных структур, находящихся на разных уровнях развития. Эпителиальные и соединительнотканные элементы могут встречаться в различных сочетаниях, иметь разную степень дифференцировки и даже быть настолько недифференцированны­ми, что порой трудно определить их гистогенез. Кроме основных типов клеток, в опухоли всегда представлена в различной степени фиброзная строма с большим количеством мелких сосудов типа ка­пилляров и более крупных артериальных стволов. Иногда наблюда­ется выраженный ангиоматоз. Около 30% составляют ткани других типов: гладкие и поперечнополосатые мышечные волокна, хряще­вая ткань, кость, нервные стволы и др. В последние годы выделяют три группы нефробластом: благоприятную, нормальную и неблаго­приятную. К первым относят мультикистозные, тубулярные и фиброаденоматозные формы опухоли, а к последним — новообразова­ния со значительными очагами клеточного атипизма (анаплазией), светлоклеточная саркома и рабдоидная формы опухоли. Бластомы с неблагоприятным гистологическим строением встречаются пример­но в 12% случаев (Haas et al., 1981). Светлоклеточная саркома состо­ит из клеток с плохо окрашивающейся цитоплазмой и нечеткими краями. Они инфильтрируют паренхиму и имеют склонность к ме­тастазированию в кости. Злокачественные рабдоидные опухоли почки являются наиболее неблагоприятными неоплазмами почек у детей. Они состоят из клеток с богатой ацидофильной цитоплазмой и име­ют склонность к отдаленному метастазированию, особенно, в го­ловной мозг (Weeks et al., 1989).

Клиническое течение заболевания

Клинически опухоль Вильмса у внешне здорового ребенка об­наруживается матерью или педиатром во время обычного диспан­серного наблюдения за ребенком. Гладкая, иногда с неровной по­верхностью, плотная, безболезненная опухоль в брюшной полости часто является первым признаком заболевания. Макрогематурия встречается в более, чем 25% случаев (Ledlie et al., 1970). Она разви­вается тогда, когда опухоль прорастает в чашечную систему почки.

Такие опухоли развиваются в зонах, прилежащих к лоханке, и диаг­ностируются в ранних стадиях своего развития. Другие симптомы неспецифичны, и к ним относят желудочно-кишечные расстрой­ства, общее недомогание, лихорадку, боль в животе и повышение артериального давления (Suhavocha et al., 1972).

При сборе анамнеза особое внимание уделяется особенностям течения беременности и лекарственным средствам, которые приме­нялись в это время, перенесенным инфекциям, заболеваемости зло­качественными новообразованиями в семье, наличию врожденных аномалий.

При дифференциальной диагностике необходимо, в основном, исключить другие опухоли и заболевания почек, такие как нейробластома, гидронефроз, поликистоз и внутрибрюшинные опухоли (гепатомегалия, спленомегалия).

При обзорной рентгенографии брюшной полости можно вы­явить наличие кальцификатов, которые встречаются в 60—70% случаев нейробластом, и только в 15% — при нефробластоме.

Экскреторная урография с использованием быстрого введения большого количества контрастного вещества для получения отчет­ливой нефрограммы в раннюю стадию исследования, рентгеногра­фия в прямой, боковой и двух косых проекциях и выполнение от­сроченных снимков при экскреторных нарушениях позволяет в 82% случаев нефробластомы определить локализацию и характер пато­логического процесса по типичной деформации и смещению по­лостей почки (Л. Д. Волкова, 1991). Ультразвуковая томография имеет особенно большое значение при диагностике в тех случаях (10%), когда почка не имеет отображения на пиэлограммах.

Внедрение компьютерной томографии привело к снижению роли инвазивной артериографии при обследовании больного с нефробластомой. Абдоминальная компьютерная томография позволяет четко определить границы опухоли как в почке, так и за ее пределами, вы­явить пораженные метастазами лимфатические узлы, метастазы в пе­чень и помогает составить представление о состоянии противолежа­щей почки. Сопоставление диагностических возможностей компью­терной томографии с ультразвуковой показывает большую значимость первой (Reiman et al., 1986). Рентгеновская компьютерная томография, по мнению Л. Д. Волковой (1991), — высокоточный метод, дающий возможность получить четкое изображение опухолевого узла, точную количественную информацию о его размерах, плотности, структуре, выявить топографические взаимоотношения с другими органами, что, в конечном итоге, помогает определить стадию заболевания и провес­ти оценку эффективности лечения. Чувствительность этого метода в диагностике опухоли почки у детей достигает 92%.

При обследовании необходимо также рентгенографическое изу­чение органов грудной клетки из-за возможного метастатического поражения легких. Для обнаружения этих метастазов используется рентгенография в прямой, боковой и в двух косых проекциях. Для выяснения распространенности метастатических изменений и вы­явления небольших по размеру метастазов, которые не выявляются на обычных рентгенограммах, используется компьютерная томогра­фия. Williams et al. (1988) обнаружили у 11 (9%) детей из 124 на компьютерных томограммах метастазы нефробластомы, которые не определялись на рентгенограммах.

Необходимо выполнение полного исследования мочи и крови. У больных нефробластомой может наблюдаться анемия, обуслов­ленная гематурией. Обычным является изучение уровней содержа­ния азота и креатинина в сыворотке крови и функциональных тес­тов печени. Для исключения нейробластомы необходимо исследо­вание катехоламинов в моче.

По мнению De Kraker (1992), диагноз нефробластомы можно установить довольно быстро после выполнения исследований, пред­ставленных в табл. 22.

Таблица 22

Рекомендуемые обязательные исследования для установления диагноза нефробластомы.

Дни

Исследования

Цель

1-й

1. Начало сбора мочи. Диета

Выявить нефробластому без использования контрастных средств; изучить функцию почек,

 

 

стандартная

наличие гематугии и опухолевых клеток

 

 

2. Ультразвуковая томография

Установить наличие внутрипочечной опухоли, кисты или жидкости. Осмотр противополож­ной почки

 

 

3. Рентгенография грудной клетки

Исключить наличие метастазов в легких

2-й

Внутривенная урография

Выявить расположение опухоли, наличие де­формации и смещения внутрипочечных канальцев и чашечек

 

Если после выполнения указанной в табл. 22 программы обсле­дования остаются сомнения в диагнозе, необходимы дополнитель­ные исследования, такие как компьютерная томография, почечная артериография и пункционная биопсия.

В табл. 23 представлен перечень исследований, которые необ­ходимо выполнить до начала лечения больных нефробластомой (ре­комендации NWTS-4).

Таблица 23

Методы нреддечебного обследования детей с опухолью почки, рекомендованные группой NWTS-4.

Методы обследования

Описание

Анамнез

Регистрация общего состояния; семейного анамнеза от­носительно опухолевых заболеваний и врожденных ано­малий

Врачебный осмотр

Измерение артериального давления, веса, роста; выявле­ние наличия опухолевых образований, врожденных ано­малий, особенно мочеполового тракта, гемигипертрофии и аниридии

Лаборатор­ные иссле­дования

Общий анализ крови с тромбоцитами; анализ мочи; оп­ределение уровней креатинина, остаточного азота, ще­лочной фосфатазы; уровней катехоламинов

Рентгено­графия

Прямые, боковые рентгенограммы; внутривенная уро-графия

Дополни­тельные методы

Ультразвуковая томография для выявления изменений в противоположной почке и наличия опухолевого тракта в полой вене. Изучение костей скелета при светлоклеточ-ной саркоме

Изучение костей скелета при светлоклеточной саркоме

Компьютерная томография брюшной и грудной полос­тей (головного мозга при рабдоидной саркоме)

Ангиография для точного измерения размеров опухоли в обеих почках и мониторное лечение при двусторонней опухоли

 

Редкие клинические признаки

При нефробластоме иногда может наблюдаться повышение ар­териального давления и его восстановление до нормальных показа­телей после удаления пораженной нефробластомой почки.

Опухоль Вильмса может встречаться в комбинации с двумя формами нефротического синдрома: гломерулосклерозом и Драш-синдромом (Drash-syndroma).

Стадирование

В начале этого столетия только 8% детей выживали после одно­го хирургического лечения. Оперативная смертность достигала 23%. Вероятно, излеченные больные — это пациенты, которые имели начальные стадии заболевания. К настоящему времени твердо уста­новлено, что стадия заболевания является важным прогностическим фактором, и на ее основе создается план рационального лечения. В США и Европе используется классификация стадий нефробласто-мы, которая приведена в табл. 24.

Таблица 24

Стадии нефробластомы у детей.

Стадия

Ее характеристика

I

Опухоль ограничена почкой и полностью удалена; поверхность капсулы почки почти интактна; не было разрыва опухоли до или во время операции; не было ее пункции; нет признаков наличия опухолевых клеток в краях хирургического разреза; гистологически - капсула интактна

II

Опухоль выходит за пределы почки, но полностью удалена; имеется локальное распространение опухоли:

— пенетрация опухоли в околопочечную ткань за пределы ложной капсулы;

— инвазия парааортальных узлов, подтвержденная гистоло­гически;

— инвазия сосудов вне почки, наличие опухолевого тромба в них;

— инвазия почечной лоханки и уретры.

Опухоль биопсировалась или имелся ограниченный боковой разрыв опухоли. Нет признаков опухоли по краям разреза, вы­полненного во время операции

III

Остаточная опухоль в брюшной полости, без гематогенных метастазов. Эта стадия также устанавливается, если имеется один из указанных факторов:

— опухоль разорвалась до или во время операции; — перитонеальные метастазы;

— инвазия лимфатических узлов за пределами парааортальной зоны;

— опухоль полностью неудалима из-за инфильтрации прилежащих жизненно важных структур;

— опухоль имеется за пределами хирургического разреза, что определяется макроскопически или микроскопически

IV

Гематогенные метастазы. Отдаленные метастазы в легких, пе­чени, костях, головном мозге и др.

V

Двусторонняя опухоль почек при установлении диагноза

 

В последние годы Международным противораковым союзом была предложена классификация стадий нефробластом (TNM), ос­нованная на следующих компонентах:

Т — распространенность первичной опухоли;

N — состояние регионарных лимфатических узлов;

М — наличие или отсутствие отдаленных метастазов. Она используется и как дооперационная клиническая класси­фикация, и как послеоперационная патогистологическая классифи­кация. Более того, TNM-классификацию можно использовать для формирования групп больных с различными стадиями (табл. 25).

Таблица 25 Стадия заболевания согласно TNM-классификации.

Стадия

Обозначение

I

Т1

NO-X

МО

II

Т2

NO-X

МО

III

Т1-2 ТЗ

NO-1 любое N

МО

МО

Г/

Т1-3

любое N

Ml

•V

Т4

любое N

любое М

 

TNM-классификация (1987)

Т — первичная опухоль ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли.

Т0 — нет признаков первичной опухоли.

Т1 — односторонняя опухоль в зоне* до 80 см2 (включая почку).

Т2 — односторонняя опухоль в зоне более, чем 80 см2 (включая почку).

ТЗ — разорвавшаяся перед лечением односторонняя опухоль.

Т4 — двусторонняя опухоль.

N — регионарные лимфатические узлы

NX— недостаточно данных для оценки состояния лимфоузлов.

N0 — метастазов в регионарных лимфоузлах нет.

N 1 — метастазы в регионарных лимфоузлах.

М — отдаленные метастазы

MX— недостаточно данных для оценки отдаленных метастазов.

МО - метастазов нет.

M1 — есть отдаленные метастазы.

* Зона рассчитывается в вертикальном и горизонтальном измерениях на рентгенограммах опухоли почки.

PTNM — патогистологическая классификация

РТ — первичная опухоль

рТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли.

рТО — нет признаков первичной опухоли.

рТ1 — внутрипочечная, полностью инкапсулированная опухоль, удалена радикально.

рТ2 — опухоль прорастает капсулу или почечную паренхиму; уда­лена радикально.

рТЗ — опухоль прорастает капсулу или почечную паренхиму (вклю­чается прорыв почечной капсулы и/или опухоль микро­скопически определяется на наружной стороне капсулы;

опухоль микроскопически проникает, инфильтрирует или тромбирует почечные сосуды за пределами почки; ин­фильтрирует почечную лоханку и/или мочеточник, тазо­вую клетчатку; эксцизия неполная или операционный раз­рыв капсулы.

рТЗа — микроскопически остаточная опухоль, ограниченная опу­холевым ложем.

рТЗб — макроскопически остаточная опухоль или злокачественный асцит.

рТЗв — пробная операция.

PN — регионарные лимфатические узлы

pNX — недостаточно данных для оценки состояния лимфоузлов. pNO — метастазов в регионарных лимфоузлах нет. pNl — метастазы в регионарных лимфоузлах. pNIa — регионарные метастаз полностью удалены. pN16 — регионарные метастазы удалены не полностью.

РМ — отдаленные метастазы РМ-категории соответствуют М-категориям.

Прогностические факторы

Эти факторы весьма разнообразны. К ним относят опухолевую инвазию почечной вены, возраст ребенка, гистологическое строе­ние нефробластомы, стадию заболевания, разрыв опухоли до или во время операции. При изучении было уделено внимание их влиянию на развитие рецидива заболевания. Было показано, что наиболее значимы гистологическое строение опухоли (благоприятное или неблагоприятное), наличие метастазов в лимфатических узлах и диссеминация опухоли.

D'Angio et al. (1981) и Farewall et al. (1981), отдавая должное Прогностическому влиянию разрыва опухоли, указывают, что этот фактор имеет меньшее значение, чем полагали ранее, если это ос­ложнение произошло локализованно в боковой зоне. Они же проде­монстрировали значимость для прогноза такого фактора, как мета­статическое поражение лимфоузлов. Так, из 326 детей с нефробластомой без метастазов в лимфоузлах, имеющей благоприятное гис­тологическое строение, 2 года прожило 88% больных, в то время как из 67 детей с аналогичной опухолью, но с метастазами в лимфоузлах этот же срок прожило 56% пациентов.

Число длительно живущих детей снижается с повышением ста­дии заболевания от I к III.

Принципы лечения больных нефробластомой

В настоящее время общепризнана комплексная терапия детей, больных нефробластомой, включающая оперативное удаление опухо­ли, лучевое и интенсивное лекарственное лечение. Вопрос о дооперационной терапии остается дискутабельным. Детские онкологи США считают ее нецелесообразной без морфологического подтверждения диагноза, операционного установления стадии заболевания. Хотя, как утверждает D'Angio (1981), при современных диагностических возмож­ностях некорректный клинический диагноз, установленный до опера­ции, встречается чрезвычайно редко (около 5%). Эта проблема широко изучается в Европе. В первых клинических исследованиях, проведен­ных Международным обществом детских онкологов (SIOP), было по­казано, что предоперационное облучение облегчает выполнение ради­кальной операции и уменьшает частоту разрыва опухоли. Последнее избавляет от необходимости проведения облучения всей брюшной по­лости, что было необходимо после до- или операционных разрывов нефробластомы. В последующих исследованиях был отмечен анало­гичный эффект после проведения предоперационной химиотерапии.

Корректный выбор тактики лечения детей с нефробластомой, в основном, зависит от стадии заболевания и морфологического строе­ния опухоли. Новообразования благоприятного гистологического строения, в основном, хорошо поддаются лучевому и лекарственному лечению. Однако из-за возможных поздних лучевых повреждений, которые могут развиваться при длительном периоде жизни больного, в современных схемах комбинированного лечения этих опухолей ра­диотерапия играет минимальную роль по сравнению с химиотерапи­ей. В частности, у детей, имеющих опухоль, ограниченную почкой, она вообще не применяется, что позволяет избежать назначения лу­чевого лечения почти у половины заболевших детей.

Нефробластомы неблагоприятного гистологического строения относительно устойчивы к обоим видам лечения, и поэтому они подвергаются агрессивным методам мультимодальной терапии.

 

Оперативное лечение

Основные принципы хирургического лечения больных нефроб­ластомой изложены в работах отечественных и зарубежных ученых (Л. А. Дурнов, 1967; В. И. Лебедев, 1990; Putnam et al., 1983; Thomas, 1992). Кратко они формулируются следующим образом:

1. Наиболее целесообразным является трансперитонеальный дос­туп, при котором возможно произвести тщательную ревизию ор­ганов брюшной полости (печени, лимфатических узлов забрюшинного пространства и второй почки) и при необходимости вы­полнить биопсию.

2. Тщательное и нетравматическое удаление опухоли с принятием всех мер для предупреждения разрыва новообразования.

3. Удаление нефробластомы с предварительной перевязкой почеч­ной вены.

4. Обязательная резекция парааортальных лимфатических узлов.

5. Маркировка ложа опухоли в зоне сомнительного радикального удаления ее рентгеноконтрастными клипсами для уточненного планирования зон облучения.

Химиотерапия

При лекарственном лечении больных нефробластомой с успе­хом используется винкристин, актиномицин-Д, адриамицин, ифосфамид, циклофосфан и другие препараты. В настоящее время в клинической практике используются сочетания таких препаратов как дактиномицин, циклофосфан, винкристин и адриамицин.

Для предварительного лечения предлагается следующая схема:

винкристин 1,5 мг/м2 внутривенно 1, 8, 15-й дни (максималь­ная разовая доза 2 мг);

дактиномицин 1000 мкг/м2 внутривенно капельно 1-й день (рас­творить в 400 мл 0,9% изотонического раствора натрия хлорида).

Если к 15-му дню не наблюдается значительного объективного уменьшения опухоли (более чем на 50%), то вместе с третьим введе­нием винкристина внутривенно вводится 40 мг/м2 адриамицина.

De Kraker (1992) приводит две схемы предоперационной хи­миотерапии, которые включены в исследование SIOP-9 (рис. 40).

Рис. 40. Схема предоперационной терапии больных нефробластомой.

Как указывает автор, пролонгированная интенсивная предопе­рационная химиотерапия привела к увеличению числа больных, у которых после операции была установлена I стадия заболевания вместо IV стадии, которая определялась первоначально. Кроме того, Уменьшилась пропорция детей, у которых в дальнейшем выявля­лись отдаленные метастазы.

Было показано, что при нефробластомах I стадии с благоприят­ным гистологическим строением необходимо использовать корот­кий курс дооперационной химиотерапии двумя препаратами (дактиномицином и винкристином). В группах больных со II стадией (при метастазах в регионарных лимфатических узлах) и с III стадией введение дополнительного адриамицина снижает частоту рециди­вов заболевания.

Вследствие этого, во многих европейских странах до операции лекарственное лечение проводится двумя препаратами, а схемы по­слеоперационной химиотерапии определяются в зависимости от ста­дии заболевания и гистологического строения нефробластомы. Так, при I стадии (включая анапластические опухоли) послеоперацион­ное лечение осуществляется коротким курсом с использованием двух препаратов; при II стадии (без поражения регионарных лимфатиче­ских узлов метастазами) можно применять 3 компонентное лекарст­венное лечение в течение 28 недель; при II стадии с метастатиче­ским поражением регионарных лимфатических узлов и III стадии химиотерапия может быть аналогичной проводимой при II стадии, но она должна дополняться лучевой терапией (15 Гр + локальное облучение небольшими полями зон нерадикального удаления опу­холи - 10-15 Гр).

В Институте детской онкологии ОНЦ РАМН послеоперацион­ная химиотерапия назначается в зависимости от отсутствия (группа А) или наличия одного или более неблагоприятного фактора (груп­па Б). К последним относятся неблагоприятная гистологическая форма нефробластомы, наличие метастазов ее в регионарных лим­фатических узлах, инвазия сосудов, опухолевые тромбы в них, разрыв капсулы опухоли, имплантанты опухоли по брюшине, неэф­фективный курс предоперационной химиотерапии.

Послеоперационное лекарственное лечение в группе А прово­дится по следующей схеме:

I курс: — винкристин 1,5 мг/м2 внутривенно 1, 8, 15-й дни;

— дактиномицин 1000 мкг/м2 внутривенно в инфузии 1-й день (при сочетании с лучевой терапией дозу дактиномицина до 750 мкг/м2).

II курс: (спустя 3 недели после завершения первого)

— винкристин 1,5 мг/м2 внутривенно 1, 8-й дни;

— дактиномицин 1000 мкг/м2 внутривенно в инфузии 1-й день.

Следующие курсы проводят в том же режиме (аналогично вто­рому) с интервалами в первые 6 месяцев — 3 недели (всего 6 кур­сов); в последующие 6 месяцев — 6 недель (всего 3 курса). Общая длительность этой терапии 1 год.

В группе Б схема лечения несколько видоизменяется:

— винкристин и дактиномицин вводятся в режиме, аналогичном группе А;

— адриамицин 40 мг/м2 в 15 день в первом курсе; на 8-й день в последующих курсах.

Интервалы между курсами, число курсов и общая длительность послеоперационной химиотерапии аналогичны таковым в группе А. ;   У больных, у которых отмечена недостаточная эффективность химиотерапии или прогрессирование при начальном использовании указанных схем, применяется программа VAB-6:

-  винбластин 4 мг/м2 внутривенно в 1-й день;

— циклофосфан 600 мг/м2 внутривенно в 1-й день;

— дактиномицин 1000 мг/м2 внутривенно инфузией в 1-й день;

—— блеомицин б мг/м2 внутривенно в 1, 2-й и 3-й дни;

— платидиам 100—120 мг/м2 внутривенно инфузией в 4-й день.

Corn et al. (1992), проанализировав данные 365 детей в возрасте до 12 месяцев показали, что при нефробластоме, имеющей благо­приятное гистологическое строение и без метастазов при установле­нии первичного диагноза, можно получить превосходные результа­ты при использовании двухкомпонентной химиотерапии (послеопе­рационной) в дозах, уменьшенных на 50%. При этом у всех детей не было зарегистрировано ни одного случая смерти из-за токсичности химиопрепаратов и сопутствующих инфекционных заболеваний. 4 года прожило из 199 новорожденных с нефробластомой I стадии 96% пациентов, из 38 маленьких детей со II стадией — 95%, и из 19 с III стадией — 90%. Причем эти результаты оказались практически одинаковы с полученными у более старших детей, перенесших химиолечение в полных дозах. Так, из 498 детей с I стадией нефробластомы 4 года прожило 92% больных, со II стадией — 94% из 342 детей, с III стадией — 91% из 373 пациентов. Хотелось бы подчерк­нуть, что все дети имели нефробластому, имеющую благоприятное гистологическое строение.

Лучевая терапия

Этот вид лечения за последние годы претерпел заметные из­менения. Еще в 50-е годы он был единственным средством, до­полняющим радикальность оперативного лечения. Эта комбина­ция позволила улучшить результаты хирургического лечения с 20% до 50-57% (Paterson, 1958; Kinzel et al., I960 и др.). Интересные данные приводит Klapproth (1969), который обобщил данные по эффективности лечения больных нефробластомой на этапе соче­тания хирургии и лучевой терапии. Он изучил данные 1222 боль­ных, из которых более 5 лет прожило 20,9% детей после одной нефрэктомии; 27,2% — после операции и послеоперационного облучения и 26,2% — после предоперационного лучевого воздей­ствия. Эти факты показывают, что ионизирующие излучения, применяемые на разных этапах комбинированного лечения, улуч­шают результаты оперативного вмешательства на 6—7%. При этом, предоперационное облучение использовалось в основном у детей с первично большими опухолями с целью уменьшения их разме­ров и дозы облучения были невелики.

По-видимому, из-за этого улучшение эффективности лечения шло за счет уменьшения числа местных рецидивов и, в меньшей степени, за счет уменьшения операционной диссеминации опухо­левых клеток, которые могут быть причиной развития определен­ной доли отдаленных метастазов. Логика подсказывала, что совме­стное применение пред- и послеоперационной лучевой терапии долж­но более значимо увеличивать эффективность комбинированного лечения больных нефробластомой за счет включения всех положи­тельных механизмов, направленных на увеличение радикальности оперативных вмешательств (предупреждение развития местно-регионарных рецидивов и разрыва опухоли во время операции, снижение опасности развития отдаленных метастазов).

Это предположение подтвердилось в исследованиях ряда ав­торов, которые указали на увеличение числа больных, переживших 5 лет, до 50-57% (Paterson, 1958; Kinzel et al., 1960 и др.).

Однако, несмотря на положительные моменты лучевой тера­пии, в последние годы роль ее в комбинированном лечении значи­тельно снизилась, что объясняется появлением новых эффективных противоопухолевых препаратов и их сочетаний, и теми осложне­ниями, которые развиваются у маленьких детей в результате воздей­ствия ионизирующих излучений на нормальные растущие ткани.

Многолетние кооперативные исследования, проведенные в США и Европе, позволили сформировать современные показания к применению лучевой терапии. В качестве примера можно при­вести рекомендации американских исследователей по использова­нию ионизирующих излучений при лечении детей с нефробласто­мой (NWTS-4; табл. 26).

Таблица 26

Рекомендации NWTS-4 по проведению лучевого лечения больных нефробластомой.

Стадия

Суммарная очаговая доза

I и II, благоприятное гистологическое строение опухоли

Облучение не показано

III, благоприятное гистологическое строение опухоли

10 Гр* на всю брюшную полость или на боковую ее часть +10 Гр на остаточную визуальную опухоль

II, III, светлоклеточная саркома

10 Гр на всю брюшную полость или на боковую ее часть +10 Гр на остаточную визуальную опу­холь

IV, благоприятное гистологическое строение опухоли и светлоклеточная саркома

Облучение не проводится (если первичная опу­холь имеет I или II стадию). 10 Гр на всю брюш­ную полость или на боковую ее часть +10 Гр на остаточную визуальную опухоль (III стадия) 12 Гр на все легкое (по 1,5 Гр)

Анапластическая опухоль

Облучение (за исключением I стадии) в дозах, величина которых зависит от возраста ребенка

возраст (мес.)

суммарная доза

0-12

12-18 Гр

 

 

13-18

21 Гр

 

 

19-30

27 Гр

 

 

31-40

33 Гр

 

 

41 и более

38 Гр

 

Облучение начинается в пределах 10 дней, прошедших после опера­ции. Вся брюшная полость подвергается лучевому воздействию, если имеются остаточные перитонеальные имплантаты или если был разрыв капсулы опухоли и обсеменение брюшной полости.

Из приведенных рекомендаций следует обратить особое внима­ние на правильный выбор времени начала послеоперационного облучения. Больные, у которых оно осуществлялось через 10 и более Дней после операции, имели значимо больший риск появления местного рецидива заболевания по сравнению с детьми, у которых луче­вое воздействие начиналось в более ранние сроки (D'Angio et al., 1978). Так, у 3-х из 29 детей (10%) было отмечено развитие рецидива в зоне оперативного вмешательства, когда облучение начиналось в поздние (более 10 дней) сроки после операции, и этот показатель был значи­мо выше (Р = 0,01) по сравнению с больными, облученными через короткий промежуток времени.

Thomas et al. (1984) сообщили почти аналогичные данные по частоте местного рецидива в зависимости от сроков начала после­операционной лучевой терапии (у 8% детей из 99, если этот период был более 10 дней и у 0,8% из 251 больного, если срок был более короткий).

Во время предоперационного облучения в зону лучевого воз­действия включаются пораженная почка с ее сосудами и лимфати­ческими узлами (рис. 41). Верхняя граница располагается на уровне купола диафрагмы, нижняя — на уровне нижней мезонтериальной артерии, внутренняя — за средней линией, по противоположному краю позвоночного столба. В общем, лечебную мишень составляют: опухоль или ее ложе, почка или ее ложе с 2—3 см от ее края.

Аналогичные границы «мишени» и в послеоперационный пе­риод, за исключением того, что облучается не почка, а ее ложе.

При необходимости дополнительного локального облучения ложа опухоли^ вследствие наличия остаточной опухоли, неблагопри­ятного ее гистологического строения, поля выбираются с таким рас­четом, при котором исключает­ся облучение позвоночника.

При облучении всей брюш­ной полости необходимо тща­тельно защищать тазобедренные суставы для предупреждения нарушения роста костей, что в отдаленные сроки может при­вести к соскальзыванию головок бедра. Это осложнение встреча­ется даже при дозах ниже 20 Гр (Silverman et al., 1981).

Рис. 41. Схема предоперационного облучения больных нефробластомой.

Выбор адекватного объема облучения не только ведет к умень­шению числа отдаленных осложнений, но и отчетливо влияет на исход заболевания. Как сообщили Thomas et al. (1984) после прове­денного ими многофакторного анализа, использование ограничен­ных по размеру полей облучения ведет к увеличению числа рециди­вов опухоли (Р = 0,002).

Лучевая терапия осуществляется на дистанционных мегавольтных аппаратах (гамма-терапевтических установках типа «Рокус», линейных ускорителях, генерирующих фотоны с энергией 4-6 МэВ) с использованием двух противолежащих встречных полей (передне­го и заднего). Для уменьшения лучевой нагрузки на критические органы можно использовать свинцовые блоки, которые помещают­ся на 0,5 см внутрь от края светового поля (рис. 42).

При выборе суммарной очаговой дозы можно считать, что при комплексном современном лечении детей с нефробластомой необ­ходимо подведение относительно невысоких доз ионизирующего излучения (см. табл. 26).

В ситуациях, при которых имеется необходимость облучения всей брюшной полости, в настоящее время рекомендуется облуче­ние в дозе 10 Гр, рассчитанных на среднюю фронтальную плоскость, разовой очаговой дозой 1,5—1,8 Гр, подводимых 5 раз в неде­лю (Thomas, 1992).

В Институте детской онкологии ОНЦ РАМН до настоящего времени при облучении брюшной полости использовались дозы 20— 24 Гр, которые подводились с использованием гиперфракциониро­вания, при котором суточная доза 2 Гр делилась на две фракции по 1 Гр с интервалом 4 часа. Отмечена хорошая переносимость такого курса лучевой терапии без каких-либо выраженных острых реакций со стороны кишечника.

В ряде случаев, в частности, при неполном удалении опухоле­вого очага, необходимо локальное облучение в дозе 20 Гр, подводи­мых по 1,5—1,8 Гр 5 раз в неделю, а при анапластических нефробластомах величина очаговой дозы колеблется, в зависимости от воз­раста, от 12 до 28 Гр.

При больших остаточных бластомах, плохо реагирующих на полихимиотерапию, рекомендуется дозу на опухоль увеличивать до 40—45 Гр. Аналогичный подход к выбору дозы должен быть и при опухолях, имеющих неблагоприятное гистологическое строение.

В исследованиях D'Angio et al.(1981) было показано, что у ма­леньких (до 12 месяцев) детей с нефробластомой 1—11 стадии с бла­гоприятным гистологическим строением лучевую терапию необхо­димо исключить, т. к. она не оказывает влияния на результаты ком­бинированного лечения, основными компонентами которого явля­ются операция и двухкомпонентная химиотерапия. Далее было от­мечено, что при III стадии нефробластомы, имеющей благоприят­ное гистологическое строение, уменьшение очаговой дозы от 20 Гр до 10 Гр (по 1,8 Гр) несет риск увеличения частоты возникновения рецидивов после проведения двухкомпонентной химиотерапии (дактиномицин + винкристин). Этот отрицательный эффект не наблю­дается, если к двум лекарственным препаратам добавить адриамицин. Вследствие этого, было сделано заключение о том, что в этих клинических ситуациях предпочтительно проведение трехкомпонент­ной химиотерапии и облучение ложа опухоли в дозе 10 Гр. При таком лечебном подходе снижается число поздних лучевых повреж­дений и повышается возможность излечения клинически невыяв­ляемых отдельных метастазов.

И все же, ряд авторов из-за кардиотоксичности адриамицина предпочитают проводить двухкомпонентную химиотерапию и облу­чение ложа опухоли в дозе 20 Гр за 11 фракций (De Kraker,1992).

Облучение легких

Проблема лечения больных нефробластомой, имеющих метастазы в легкие, куда чаще всего она и метастазирует, остается акту­альной. В настоящее время обсуждаются вопросы совершенствованяя комплексного лечения этих детей с использованием хирургиче­ского удаления метастазов. Последнее было изучено у 211 детей с нефробластомой 1—11 стадий, у которых после успешного лечения первичной опухоли были выявлены метастазы в легких. Было пока­зано, что результаты химиолучевой терапии аналогичны результа­там хирургического лечения, при котором производилась резекция солитарных опухолевых отсевов. Однако, как полагают исследова­тели, оперативное вмешательство иногда необходимо для гистоло­гического подтверждения наличия метастазов. Это связано с тем, что из 29 больных, у которых наличие метастазов подтверждалось данными компьютерной томографии, 6 были прооперированы, и только у 4-х из них морфологи подтвердили наличие опухолевых метастазов. Рецидивы заболевания были отмечены у 5% больных после химиолучевого лечения и у 11% — после полихимиотерапии. Как отмечает De Kraker (1992), хотя имеется опасность нарушения роста грудной клетки и гипоплазии молочной железы у девочек, необходимо тотальное облучение легких после химиотерапии при наличии сомнений в полной регрессии метастазов на рентгенограм­мах или при множественных неоперабельных метастазах, оставших­ся после окончания трехкомпонентной химиотерапии.

При этом все легкое рекомендуется облучать в дозе 12 Гр за 8 фракций (по 1,5 Гр). В Институте детской онкологии ОНЦ РАМН при облучении легких использовали методику гиперфракциониро­вания. Облучение проводили на гамма-терапевтической установке типа «Рокус» и на линейном ускорителе фотонами 4—6 МэВ с 2-х встречных полей (переднего и заднего) с обязательным включением всей мишени в 80%-ную изодозную кривую и защитой позвоночно­го столба свинцовыми блоками. Суточная доза 2—2,4 Гр дробилась на два сеанса по 1—1,2Грис 4-часовым интервалом между послед­ними; курс — 7 дней, всего 14 фракций, облучение 5 раз в неделю. При наличии признаков наличия метастазов дополнительно прово­дили локальное облучение по той же схеме подведения дозы. Как показал анализ полученных данных, полная регрессия остаточных метастазов была у 53% детей. Можно отметить, что эффективность химиолучевого лечения была выше у детей с односторонним изоли­рованным поражением легких и меньшим числом метастазов, а так­же при более длительном интервале между окончанием первичного лечения и выявления метастазов. Результаты исследования показа­ли, что при одновременном проведении лекарственного и лучевого лечения получен худший эффект, чем при химиотерапии, предше­ствовавшей облучению. Так, полная или выраженная регрессия ме­тастазов в легких наблюдалась, соответственно у 60±7% и 82±7% детей.

Анализ данных также показал, что после одного крупнопольного облучения ни у одного больного не наблюдалось рентгеноло­гических признаков изменений со стороны нормальных легочных тканей.

Двусторонняя нефробластома

У 5% детей с нефробластомой во время установления диагноза обнаруживается поражение обеих почек. Каждый больной с син­хронной двусторонней опухолью нуждается в индивидуальном под­ходе к лечению. При этом тактика зависит от распространенности процесса в каждой почке.

При удовлетворительной функции почек современная полихи­миотерапия играет важнейшую роль в достижении регрессии опухо­ли, достаточной для ее экономного удаления. Кроме того, успешное ее проведение может оказать существенное влияние на применение лучевого лечения. В начале комплексного лечения возможно ис­пользование двухкомпонентной химиотерапии (дактиномицином и винкристином), а в случае малой ее эффективности необходимо назначение других химиопрепаратов. При показаниях облучение почки проводится в дозе не выше 16 Гр по 1,6—1,8 Гр 5 раз в неде­лю. Повышение этой дозы несет опасность развития лучевого неф­рита в единственной почке ребенка. Наш опыт лечения детей с дву­сторонней нефробластомой показывает, что эти дозы излучения прак­тически не влияют на функцию оставшейся неудаленной почки.

Послеоперационное облучение зоны удаленной почки прово­дится в том же объеме и в тех же дозах, которые были описаны при лечении односторонней опухоли.

Результаты лечения

Число излеченных больных нефробластомой составляет около 90% (В. И. Лебедев, 1990; D'Angio et al., 1989). Поэтому изучение поздних нарушений, обусловленных проведенным лечением, имеет большое практическое значение, так как они могут оказывать суще­ственное влияние на последующую жизнь бывшего больного.

В исследовании Dubousset (1980) было показано, что из 59 ус­пешно леченных пациентов по поводу нефробластомы между 1950 и 1963 годами, у 63% имелся кифоз и у 40% сколиоз. Для предупреж­дения этих деформаций рекомендуется симметричное облучение позвоночника и проведение ранних мероприятий по его укрепле­нию. Heaston et al. (1979) показали, что изменения скелета после использования мегавольтных излучений так же часты, но менее выражены по сравнению с нарушениями, вызванными ортовольтными излучениями. Thomas et al. (1983) подтвердили высокую час­тоту развития сколиозов (у 14 из 26 больных), но с минимальными функциональными нарушениями.

Поздние нарушения функции почек могут встречаться даже через 10 лет после окончания лечения. К ним относятся протеинурия, обусловленная гломерулосклерозом, повышение сывороточного креатинина, несмотря на компенсаторную гипертрофию противополож­ной почки и повышение кровяного давления. Последнее чаще на­блюдается у больных, которым проводилось облучение всей брюш­ной полости.

По данным Breslow et al. (1988), облученные больные имеют несколько больший риск заболеть второй опухолью. В его группах детей вторые новообразования составили 10,8% у подвергшихся лу­чевому воздействию и 5% у необлученных больных.

Li et al. (1983) выявили 10 новых опухолей среди 478 детей с нефробластомой, леченных в течение 44 лет. При этом у 9 из 10 больных они располагались в зоне полей облучения. Число вторич­ных новообразований увеличивается в группах больных, живущих более 10 лет после окончания лечения.